造血干细胞是一类存在于骨髓中的“祖细胞”，负责生成所有类型的血细胞，包括红细胞、白细胞和血小板。然而，在衰老过程中，造血干细胞的功能逐渐衰退，并且分化产生淋巴细胞（如T细胞和B细胞）的能力明显下降。这种变化会导致老年人免疫功能减弱，同时增加了贫血、乃至急性白血病等年龄相关血液疾病的风险。
目前，造血干细胞移植是治疗多种血液系统疾病的策略之一，其原理是将健康的供者造血干细胞输入患者体内，重建整个血液和免疫系统。传统移植方案需要让患者接受大剂量放化疗，清除掉自身的病态造血细胞，以此为移植细胞腾出生长空间。然而，大剂量的放化疗对老年群体来说副作用过大，限制了该疗法的应用。因此，开发一种低毒、高效的移植策略，成为该领域的重要方向。
近日，《自然-通讯》的一项研究展示了一种基于CD45-皂草素的低毒性处理方案。该药物能够选择性清除骨髓中的造血干细胞和祖细胞，同时保留非造血组织。因此，个体只需在接受移植前使用该药物，就能让移植细胞获得更多生长空间。同时，研究还使用了额外的方法，进一步减少衰老造血干细胞的占位，让移植细胞更好地发挥作用。
首先，研究团队用新方式分别在年轻和老年小鼠中进行了造血干细胞移植。结果显示，单纯使用CD45-皂草素预处理后，老年小鼠的移植细胞植入率远低于年轻小鼠，这表明衰老的骨髓微环境对移植细胞的“入驻”形成了阻碍。
为了克服这一限制，研究者优化了移植方案：一方面，他们改善了体外扩增技术，在特定培养基中实现了造血干细胞扩增，从而提升移植细胞的基础数量；另一方面，他们在免疫毒素预处理的基础上，联合集落刺激因子等方式，促使老年小鼠体内残留的衰老干细胞暂时离开骨髓。
此时，大量年轻供体的移植细胞涌入衰老小鼠体内后，因为移植细胞活性要更强，它们会抢先进入骨髓，从而在后续的生存、分化中占据极大优势。
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经过这一组合策略，老年小鼠的移植细胞嵌合率提升了两倍以上。更重要的是，移植细胞的造血重建表现出显著的“年轻化”特征。具体而言，来自年轻供者的细胞在老年宿主体内高效重建了B细胞和T细胞谱系，尤其是在胸腺中产生了大量初始T细胞。这意味着，外源年轻干细胞不仅能够成功定植，还能在老化的骨髓环境中实现高质量的淋巴细胞产生，逆转衰老的免疫功能。
为了验证该策略在疾病预防中的价值，研究团队使用了一种特殊小鼠模型，它们会自发发展为骨髓增生异常综合征，并最终演变为急性白血病。其中，部分实验组小鼠在尚未出现症状时接受了CD45-皂草素预处理和健康小鼠的造血干细胞移植。
结果显示，移植组小鼠的血液肿瘤发生率显著降低，特别是急性白血病的发生被完全抑制。研究者推测，健康的年轻供者细胞可能通过细胞竞争机制，限制了携带致病突变的宿主细胞的扩增，从而延缓或阻止了疾病进展。
该研究证明了通过药物预处理联合造血干细胞移植，能够有效实现老年小鼠淋巴系统的年轻化重建，并预防血液疾病的发生。当然，研究者也指出，从小鼠到临床应用仍有较长的路要走，但这一研究为未来开发面向老年人群的低毒性移植方案提供了关键的理论基础。
参考资料：
[1] Konturek-Ciesla, A., Zhang, Q., Kharazi, S. et al. A non-genotoxic stem cell therapy boosts lymphopoiesis and averts age-related blood diseases in mice. Nat Commun 16, 5129 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60464-3
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